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我校课题组与山东大学联合攻关研究论文

[日期:2019-04-30 10:04] 作者:peili [字体: ]
  二十八日,天然出书集团旗下《NatureCommunications》杂志在线宣布了我国科学技术大学免疫学研讨所田志刚教授课题组与山东大学药学院张彩教授课题组联合攻关的研讨论文“OncofetalgeneSALL4reactivationbyhepatitisBviruscounteractsmiR-200cinPD-L1-inducedTcellexhaustion”,该研讨成果提醒了乙肝病毒感染导致机体T淋巴细胞免疫耗竭的新机制。


  缓慢病毒感染和肿瘤微环境能够诱使机体抗病毒或抗肿瘤特异性T细胞衰竭,使其增殖才能和效应功用严峻受损,致使机体免疫应对无法反抗病毒感染或肿瘤发生。T细胞共按捺受/配体被认为是缓慢病毒感染和肿瘤中T细胞耗竭的要害调理要素,据此原理诞生了卡控点免疫疗法(CheckpointImmunotherapy),成为2013年度国际十大科技开展榜首和美国2016年发动的“癌症登月方案(CancerMoonShot)”的中心手法。但是,缓慢病毒感染、肿瘤发生和介导T细胞耗竭的共按捺受/配体三者之间相互影响的分子机制尚不清楚。
 
  课题组经过HBV+肝癌患者行列进行肝癌安排的分子病理学研讨,发现肝癌细胞的锌指转录因子SALL4(一种肝脏胚胎蛋白)和T细胞共按捺配体PD-L1的表达水平均与miR-200c水平呈显着的负相关。经过大样本肝癌患者生存期回忆剖析,发现低表达SALL4或PD-L1及高表达miR-200c的患者具有更长的生存期。以HBV+肝癌细胞为模型讨论其分子机制,发现miR-200c可直接靶向PD-L1的3'-UTR以操控其表达,过表达miR-200c能直接按捺HBV诱导的肝细胞PD-L1表达,证明miR-200c是PD-L1表达的阻挡因子。
 
  进一步研讨发现,HBV感染能够再激活正常成年肝脏不表达的癌胚蛋白SALL4,而SALL4可特异性负向调控miR-200c的转录,使miR-200c失掉对PD-L1表达的阻挡效果,导致PD-L1高表达。使用HBV带着小鼠模型进一步确证,HBV能够导致小鼠肝细胞PD-L1高表达,并随同抗HBV特异性CD8+T细胞的耗竭;按捺SALL4表达或增强miR-200c表达或用抗体阻断PD-L1,均能显着削弱PD-L1介导的T细胞耗竭。
 
  课题组初次提醒了在HBV感染和肝癌开展期间存在调理PD-L1表达的HBV-pSTAT3-SALL4-miR-200c-PDL1分子轴,根据该分子轴的干涉战略关于反转病毒或肿瘤诱导的免疫细胞功用衰竭具有重要含义,为Checkpoint免疫治疗供给了新思路。一起,课题组还提醒miR-200c和SALL4可能对HBV+肝癌患者的预后具有猜测价值,具有重要的分子病理学含义。
 
  该研讨工作得到了国家天然科学基金赞助。论文一起榜首作者是我国科大孙成副教授、山东大学兰培祥博士和韩秋菊副教授。华中科技大学张智红教授和安徽省立医院黄强主任等参加研讨工作。
 
  
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